[프레스나인] 1960년대에 착안된 유전자 치료의 아이디어는 개념화에서 수십년 간의 치료 실패와 효능적 논란을 거쳐 임상 적용에 이르렀다. 현재 5개의 시판 중인 약물과 27%의 임상 3상의 후보 물질이 효과적인 항암제로서 적용됨에 따라 유전자 치료가 항암제로서 자리매김 할 수 있도록 도왔다. 본 기고에서는 항암 유전자 치료제의 최신 동향을 확인하고자 한다.
▲현재 시판중인 유전자 치료제
현재 시판되고 있는 다섯 가지 유전자 치료제에는 Gendicine, Oncorine, Imlygic (taliomogene laherparepvec), Kymriah(tisagenlecleucel), Yescarta(axicabtagene ciloleucel)가 있으며 차별화된 작용 메커니즘을 나타내 전 세계 시장에서 판매되고 있다.
Gendicine과 Oncorine은 중국에서는 임상승인 후 투자유치 하였으나 미국 및 유럽에서 임상에 실패함으로 글로벌 시장 침투에 한계를 보였고 Imlygic은 유럽과 미국에서 승인된 흑색종을 타겟으로한 최초의 항암 바이러스 면역치료제로서 최근 면역관문저해제와의 병용 요법으로 다양한 임상시험을 진행 중이다.
항암 유전자 치료의 가장 유망한 형태인 CAR-T 세포 치료제에는 2015년 승인된 Kymriah와 Yescarta가 있으며 Kymriah가 선두출시 약물임에도 불구하고 CAR-T제조문제가 발생했음에 따라 Yescarta가 시장을 선도한다.
▲임상 3상 단계의 약물
다양한 임상 3상 후보 약물은 크게 바이러스성 유전자 치료제와 CAR-T 세포 치료의 두 가지로 분류되고 최근 시판되었거나 개발 완료 단계의 CAR-T세포 치료제는 주로 혈액암을 타겟으로 독점 개발 중이다. 초기개발단계 물질은 주로 고형암을 타겟으로 개발 중이다.
Bristol-Myers Squibb는 최근 이데캅타진 비클류셀(idecabtagene vicleucel: ide-cel)에 대한 생물의약품 허가신청(Biologics License. Application, BLA)를 준비 중이고 유럽의약품감독국(EMA)으로부터 허가신청을 접수했다. 다발성 골수종에 대한 최초 B세포 성숙화 항원(BCMA) 표적 CAR-T 세포치료제로서의 출시가 기대된다.
HSV-TK 유전자 도입 T 세포 치료제인 Nalotimagene carmaleucel은 임상 3상 진행중인 유망한 유전자 치료제로서 조혈모세포 이식 보조제로 활용, JX-594와 Toca511 등의 종양살상 바이러스 유전자 치료제는 모두 임상 3상에서 실패하였으나 최근 JX-594는 신장암, 대장암 등 신규한 적응증에 대해 임상 1상 및 2상을 진행중에 있다.
lefitolimod은 Toll-like receptors 9(TLR9)을 타겟으로 하는 약물로 dSLIM(double stem-loop immunomodulator) 기술을 기반으로하고 전이성 대장암의 치료를 위해 임상을 수행하였으나 임상 3상에서 효능부족으로인해 개발이 중단되었으며, 이후 에이즈 및 비소세포성 폐암, 고형암에 대해 임상 2상 및 1상을 진행 중에 있다.
▲시사점
CAR-T 치료제는 현대의 새로운 혈액암 치료 패러다임으로 발전함에 따라 최근 타인의 T 세포를 이용한 universal CAR-T 치료제도 개발되고 있으며, 2030년까지 CAR-T와 바이러스 유전자 치료제를 포함한 60개 이상의 유전자 치료제가 다양한 암종을 대상으로 임상에서 활용될 것으로 예측된다.
항암 유전자 치료제는 CAR-Ts 및 다른 치료법과 결합하여 시너지 효과를 창출하는 효과적인 콤비네이션 전략의 개발과 "Off-the-shelf" 형식의 동종 CAR-Ts의 개발 등으로 종양의 유전자 기반 치료의 범위를 확장할 것으로 평가된다.
향후 10년 간 고형암 및 혈액암에서 새로운 타겟의 발견이 이루어 질것으로 예측되며, 저분자 저해제와 결합된 유전자 치료제 혹은 면역 치료제의 합리적인 조합으로 두가지 치료법으로부터 시너지 효과의 발굴이 기대된다.
유럽의 Kymriah와 Yescarta의 사례에서 볼수 있듯이 개발자들이 제품을 가치를 입증하는 것이 시장경쟁력 확보에 중요한 역할을 하며, 이를 위해 관리의 기준, 장기적인 비용적 효과, 임상적 unmet needs 등의 분석을 통해 시장 침투를 위한 전략 수립이 필요하다.
<참고자료>
The Arrival of a Modern Era for Cancer Gene-Based Therapy(2020) 등