[Pipeline Review][대웅제약]BRCA1/2 돌연변이 암종, 새 치료옵션 기대

[프레스나인] 대웅제약이 AACR 2025에서 공개한 마지막 항암 파이프라인은 차세대 합성치사(Synthetic Lethality) 기전의 DWP223이다. 

합성치사란 두 가지 유전자 경로가 동시에 억제될 때만 세포가 사멸하는 것으로, DWP223은 BRCA1/2 돌연변이 암종을 겨냥하고 있다.

BRCA1과 BRCA2는 우리 몸의 DNA 손상을 복구하는 유전자로, 종양을 억제한다. 손상된 이중가닥 DNA를 '상동 재조합(homologous recombination, HR)'이라는 정확한 방식으로 복구한다. 

여기에 돌연변이가 발생할 경우 DNA 손상 복구 능력이 떨어져 암 발생을 억제하는 기능이 약해진다. 이로 인해 세포 내 유전자 손상이 누적되면 암세포로 발전할 가능성이 커지게 된다. 주로 유방암이나 난소암 등의 위험을 높이는 것으로 알려졌다.

Polθ(DNA polymerase Theta)는 '미세동질성 말단결합(microhomology-mediated end joining, MMEJ)'이라는 대체 DNA 복구 경로를 담당한다. 이 경로는 HR과 비교했을 때 오류가 많지만, BRCA1/2 기능이 상실된 세포, 다시말해 HR 복구가 불가능한 세포에서는 생존을 위한 보조 복구수단이 된다.

Polθ는 정상 조직에서는 거의 발현되지 않지만, 다양한 암세포에서 과발현된다. 이로 인해 암세포가 DNA 손상에도 불구하고 생존할 수 있게 도와주며, 암 치료 저항성과도 연관된다.

BRCA1/2 돌연변이 암세포는 DNA 복구 능력이 떨어져 기존에는 PARP 억제제와 같은 항암제로 사멸이 가능했다. 하지만 일부 암세포는 PARP 억제제에 내성이 생기면 마지막 생존 수단으로 Polθ가 관여하는 대체 DNA 복구 경로를 이용해 살아남았던 것.

이에 따라 DWP223은 Polθ를 억제해 암을 치료하려는 것으로, 암세포가 내성을 획득한 뒤 의존하게 되는 대체 복구 경로까지 차단함으로써 암세포를 사멸시키고자 하는 것이다.

이 같은 기전에 따라 DWP223은 기존 항암제에 반응하지 않거나 내성이 생긴 BRCA1/2 돌연변이 암종에서도 치료 효과를 기대할 수 있을 것으로 기대되고 있다.

암세포가 아닌 정상세포에서는 Polθ의 발현이 거의 없어 영향을 주지 않으며, 따라서 부작용 역시 낮을 것으로 예상된다.

동물실험에서는 낮은 용량으로도 강력한 항암 효과를 보였고, 기존 PARP 억제제와 병용 시 50% 이상의 종양 축소 효과가 확인되기도 했다.

대웅제약은 현재 DWP223의 전임상을 진행 중으로, 올해 안에 임상시험 신청을 목표로 개발하고 있다.