[프레스나인] 최근 개발 중인 바이오 신약들은 다중기전 약물에 집중된 모습을 보이고 있다. 다양한 항체를 동시에 타깃해 더 높은 효능을 얻으려는 것이다.

유한양행 역시 이 같은 흐름에 따라 이중항체 항암제인 YH32367를 개발 중이다.

YH32367는 HER2(인간 상피세포 성장인자 수용체 2) 발현 종양세포를 표적으로 삼아 T세포 활성 수용체인 4-1BB를 자극해 면역세포의 항암 작용을 증가시키는 기전의 약물이다.

일부 암에서 HER2 유전자가 증폭되거나 HER2 단백질이 과발현돼 통제되지 않는 세포 성장을 촉진하고 암세포 증식을 유발한다. 따라서 YH32367는 HER2를 표적으로 해 암세포를 공격한다.

동시에 YH32367는 TNF(종양괴사인자) 수용체 계열의 4-1BB를 자극해 면역반응을 증폭시킨다. 4-1BB는 T세포 표면에 발현되며, 리간드인 4-11BBL과 결합해 T세포의 활성화 및 기억 형성을 유도한다. 이를 통해 사이토카인 분비를 촉진하고 면역세포의 증식과 생존을 증가시킨다.

4-1BB를 표적으로 하는 약물은 종양미세환경(TME)에서 면역세포를 활성화해 암세포 공격력을 증대시키고, 특히 기존 PD-1·PD-L1 등 면역관문 억제제에 반응하지 않는 비면역종양에서도 효과를 보일 가능성이 높다.

YH32367는 HER2 발현 종양세포에 특이적으로 결합해 작용하는 동시에 4-1BB를 자극해 면역세포의 항암 작용을 강화하는 것이다. HER2 발현이 낮은 종양에서도 효과를 보이며, 항-PD-1 항체와 병용 치료 시 우수한 효능을 나타낸다.

특히 HER2 저발현 종양 마우스 실험에서 YH32367와 항-PD-1 면역항암제를 병용 투여한 결과 PD-1 단독 또는 HER2 타깃 ADC(항체-약물 접합체) 대비 더 뛰어난 시너지 효과를 확인한 바 있다.

안전성의 경우 ADC는 간독성 등의 부작용이 보고되고, 특히 고용량 사용 시 안전성 문제가 발생할 수 있는데, YH32367는 전임상 및 임상시험에서 간독성을 포함한 부작용이 거의 없었고 최대 용량에서도 안전성이 확인됐다.

ADC의 경우 타깃에 도달하기 전에 항체와 페이로드가 분리될 경우 비특이적으로 작용하면서 정상 세포에도 영향을 미칠 수 있는데, YH32367는 이러한 위험도 해소할 수 있다.

YH32367는 종양 미세환경에서만 면역 T세포를 활성화하도록 설계돼 기존 4-1BB 단일항체의 간독성 문제를 해결했다.

결과적으로 YH32367는 HER2 발현 종양 치료에 있어 뛰어난 효능을 보이면서도 높은 안전성을 제공할 것으로 전망되며, 개발에 성공할 경우 기존 HER2 타깃 항암제인 엔허투, 허셉틴 등과 비교해 더 높은 경쟁력을 보여줄 수 있을 것으로 기대되고 있다.