[프레스나인] "미국 식품의약국(FDA)와 약정한 다양한 평가변수에서 통계적 유의성을 확보했다. 풀 데이터 분석 결과, 충분히 신약 허가가 가능하다."

양원석 지트리비앤티 대표는 14일 'ARISE-3 및 임상 전체 결과에 대한 분석과 향후 목표'라는 주제로 성남시 분당구 모처에서 열린 기업설명회에서 안구건조증 신약후보물질 'RGN-259'의 미국 허가 절차에 돌입하겠다고 밝혔다. 

1차지표에서 통계적 유의성을 확보하지 못했지만, 미국 FDA의 '안구건조증 치료제 개발 가이드라인(Draft guidance for Developing Drug for Dry Eye)'에 부합해 허가가 가능하다는 게 기업설명회의 요점이다. 

FDA는 지난해 12월 가이드라인을 제정해 발표했다. 가이드라인은 ▲사전 정의한 객관적 평가변수(Sign)와 주관적 평가변수(Symptom)에서 통계적 유의차 ▲다양한 평가변수의 사용 및 효과 확인 권장 ▲각막, 결막의 모든 영역의 염색 점수 인정 ▲다양한 환자의 주관적 증상(Symptom) 항목 인정 등의 내용을 담고 있다. FDA는 가이드라인을 제정 1년 뒤인 올해 12월 시행할 예정이다. 

양원석 대표는 "가이드라인의 가장 중요한 부분이 1차지표를 요구하는 항목이 빠진 것"이라며 "다양한 사전 평가변수(prespecified parameter)를 최대한 선정해 반복 입증으로 변경된 것"이라고 평가했다. 

Sign은 의사가, Symptom은 환자가 측정하는 평가변수다. Sign은 ▲각막염색지수 ▲결막염색지수 ▲눈물막파괴시간 ▲눈물분비량 등을, Symptom은 ▲안구불편감 ▲시각방해 ▲광예민성 ▲이물감 ▲자극감 등을 평가변수로 각각 설정할 수 있다. 반복 입증이란 유의성을 확인한 Sign과 Symptom 평가변수를 다른 임상에서도 동일하게 재현해야 한다는 것을 말한다. 

각막, 눈물막 이상 등 다양한 요인에 의해 발생하는 안구건조증 특성상 임상 성공이 어려워 1차지표 입증에 실패하더라도 허가트랙을 열어주겠다는 게 가이드라인 제정 배경이다. 각막 염색점수, 안구불편감, 꺼끌거림, 작열감 등 수십개 안구건조증 치료제 평가변수를 여러 임상에서 반복적으로 유의성을 입증하면 허가를 받을 수 있다는 셈이다. 

지트리비앤티는 RGN-259의 미국 3상을 ▲ARISE-1(317명) ▲ARISE-2(601명) ▲ARISE-3(699명) 등 3개를 진행했다. 올 3월 ARISE-3은 탑라인 발표에서 1차지표의 통계적 유의성을 확보하지 못했다. 1차지표에서 기준치에 미달했지만 2차지표로 허가받은 사례는 극히 일부분인 탓에 사실상 임상 실패 아니냐는 업계 분위기가 전체 데이터 공개 이후 급반전하는 분위기다. 

양 대표는 "전체 데이터 분석 결과 FDA 가이드라인 기준에 따라 사전에 설정된 평가지표에서 효능과 안전성 확인했다"며 "ARISE-3는 ARISE-1 및 ARISE-2와 유사한 안전성과 내약성을 보였다"고 설명했다. 

이어 "중대한 이상반응이 없었고, RGN-259나 위약군 모두 경증이나 중증도의 이상반응만 발행했다"며 "빈번한 이상반응은 경증 통증이었다"고 강조했다. 

ARISE-3은 4개 Symptom 평가변수에서 통계적 유의성을 확인했다. 통계적 유의차를 보인 Symptom 평가변수는 ▲투여 1주 및 2주 후, 가혹 조건 노출 후의 꺼끌거림(각각 p=0.0094, 0.0384, 0.0079) ▲투약 첫 주의 안구불편감(p=0.0425) ▲투약 2주 후 빛에 민감 정도(p=0.0445) ▲투약 2주 후 지난 일주일 동안 꺼끌거림(p=0.0425 ) 등이다. 

Sign 평가변수는 전체 환자가 아닌 Optimal Group(각막영역의 합으로 구분한 환자군)에서 투여 15일 이후 각막중심부의 형광염색점수(가혹조건 전후 변화량, p=0.0352)에서 통계적 유의성을 확인했다. 

FDA 가이드라인에 따라 통계적 유의성을 보인 평가변수는 ARISE-1, 2, 3에서 반복해야 한다. 지트리비앤티가 타깃으로 하고 있는 반복 확인 평가변수는 ▲ARISE-1에서 Sign 2개, Symptom 3개 ▲ARISE-2에서 Sign 7개, Symptom 5개 ▲ARISE-3에서 Symptom 4개다. 

그는 FDA에 신약허가(BLA)를 제출하려면 Sign과 Symptom의 평가변수를 각각 1개씩 선정해 내세워야 한다"며 "후보군을 압축해서 전략적으로 결정해야 한다"고 밝혔다. 

아울러 "ARISE-1, 2, 3의 각각 사전 설정한 Sign과 Symptom 평가변수에서 통계적 유의차를 보였고, 이를 반복적으로 풀데이터에서 확인했다"며 "이러한 임상 결과를 통해 충분히 FDA에 신청허가를 신청할 가치가 있다고 판단했다"고 피력했다. 

지트리비엔티는 FDA 가이드라인에 따라 통계적으로 유의미한 데이터를 확보했다고 판단하고 미국 Pre-BLA에 돌입한다는 방침이다. 현재 Pre-BLA 미팅을 위한 전문가 그룹과 협의 중이다. 올해 3분기에 Pre-BLA 미팅 신청을 위한 서류를 제출할 예정이다. 4분기 FDA와 Pre-BLA 미팅을 진행하고 BLA 제출 여부를 결정하겠다는 목표다. 

글로벌 제약사에 기술이전과 관련해 양원석 대표는 "글로벌 제약사들이 최종 데이터에 대한 공유를 요청한 것은 사실"이라며 "데이터 공유는 Pre-BLA 신청 시점이 될 것이고, Pre-BLA 미팅에 따라 자연스럽게 좋은 결과(기술이전)가 나올 것으로 기대한다"고 덧붙였다.