[프레스나인] 임상1상 저용량에서 안전성 문제로 투약이 중단되었다면 용량증량을 할 수 없을 가능성이 매우 높다. 용량증량을 하지 못하면 원하는 효능을 내기도 어렵다. 시작용량은 매우 낮은 수준에서 결정되기 때문이다. 그런데 ADC의 경우 시작용량은 더욱 낮게 책정될 수 있다. 

일반적으로 항암제 임상1상에서 시작용량은 비임상에서 확정된 최대무독성량(NOAEL, No Observed Adverse Effect Level)을 동물-인간 전환율을 적용해 산출된 인체등가용량(HED, Human Equivalent Dose)의 10분의 1을(Safety Factor) 사용한다. 

예를 들어 몸무게 3kg의 영장류에서 확정된 NOAEL이 30mg/kg이라고 가정하자. 이 수치를 동물-인간 전환율 3.1로 나누면 HED는 9.7mg/kg가 된다. 이렇게 산출된 HED의 10분의 1인 0.97mg/kg가 시작용량이 된다. 시작용량은 매우 낮다. 통상 시작용량에서 2배씩 증량을 해나간다. 적어도 3번은 증량해야 HED에 가까워진다.  

항체-약물 접합체(ADC, Antibody-Drug Conjugate)의 경우 시작용량은 더욱 낮게 결정될 가능성이 매우 높다. 예를 들어 페이로드(payload)만의 NOAEL을 HED로 전환한 값과 ADC를 위와 같은 방식으로 결정된 시작용량 중 낮은 값을 사용하는 방식이다. 

FDA가 페이로드만의 독성을 따로 평가하는 것을 권고하는 이유는 페이로드가 100% 조기 방출 되었을 때의 리스크 관리를 위한 것이다. 특히 ADC에 사용되는 페이로드의 독성이 일반 세포독성 항암제보다 많게는 수천배 높기 때문이다. 예를 들어 칼리케아마이신(Calicheamicin) 같은 페이로드는 독소루비신(Doxorubicin) 보다 4000배 독성이 강하다. 

페이로드는 Safety Factor로 1/10을 적용하지 않고 HED값을 그대로 사용한다고 해도 페이로드로 사용하는 약물은 항체보다 독성은 높고 크기는 작고 무게는 가볍기 때문에 페이로드의 HED가 시작용량으로 사용될 가능성은 매우 높을 수 밖에 없다. 

시작용량이 페이로드의 HED값으로 정해졌는데 ADC 임상1상 저용량에서 안전성 문제가 불거졌다면 페이로드의 대부분이 조기방출 되었을 가능성이 높다는 뜻이다. 페이로드가 모두 조기 방출 되어 암세포에 도달하는 페이로드가 없다면 효능도 없을 것이다.