[프레스나인] BMS에 이전된 급성 골수성 백혈병(AML, Acute myeloid leukemia) 신약 ORM-6151에서 안전성 문제가 아직은 발생하지 않았다. 하지만 이 사실만 가지고 투약이 중단된 유방암 신약 ORM-5029도 문제가 없을 것이라고 보기 어렵다. 

백혈병은 혈액암이고 유방암은 고형암이다. 혈액암의 경우 약물이 정맥으로 투여되면 바로 암세포를 만난다. 그런데 고형암은 약물이 암세포에 도달하기 전까지 매우 험난한 길을 가야한다.

고형암의 경우 ADC는 혈액 속에서 장시간 링커(Linker)가 부러지지 않고 버텨내야 한다. 혈관을 벗어나 다시 근육과 지방 세포들을 뚫고 암세포에 도달 할 때까지 링커가 부러지지 않고 버텨내야 한다. 마지막으로 암세포들이 뭉쳐서 구축하는 방어선인 ‘종양 미세환경(TME, Tumor Microenvironment)’을 링커가 부러지지 않은 상태로 뚫어야 한다.

CAR-T 치료제가 암세포가 각자 따로 떠다니는 혈액암에서 기적에 가까운 효능을 보였지만 고형암에서 아직 성과가 없는 이유도 종양 미세환경을 뚫고 암세포까지 도달하는 것이 쉽지 않기 때문이다. 

또한, ORM-6151에는 ORM-5029와 다른 링커가 사용되었다. ORM-5029 링커의 문제점을 보완한 것으로 판단된다. 

오름테라퓨틱이 사용하는 TPD는 분자 접착제(Molecular Glue)로 소수성(hydrophobicity)이 강하다. 소수성이 강하다는 것은 항체에 연결하기 까다롭고 연결이 되어도 더 쉽게 떨어질 수 있다는 의미로 해석된다. 페이로드의 소수성 문제를 완화 시키기 위해서 친수성(hydrophilicity) 링커(linker)를 사용할 수 있다. 하지만 오름테라퓨틱은 ORM-5029에 소수성 쪽에 가까운 Val-Cit-PABC 링커를 사용했다. 다행이도 이런 문제점을 파악한 듯 ORM-6151에는 친수성 링커인 β-glucuronide 링커를 사용했다. 잘한 일이지만 ORM-6151은 성공해도 받을 로열티가 없다. 

고형암에서는 혈액암 보다 링커 기술이 더욱 중대한 성공요소라고 판단된다. 항체-약물접합체(ADC)가 ‘핫’해진 이유는 링커 기술의 발전 때문이다. 단백질 분해제(TPD)를 페이로드로 사용해 차별성을 부여한 것은 좋은 아이디어로 판단된다. 하지만 페이로드로 흔히 사용되는 화학항암제에 사용되었던 링커가 아닌 단백질 분해제에 특화된 새로운 링커 개발도 같이 되었어야 한다.